美研究证实，1/3的人携带致癌突变，但基因突变用于癌症早筛局限大

生命是不停向前奔腾的河流，从不停滞。在岁月的长河中，一成不变的，唯有变化。

生命从变化中来，在变化中成长繁盛，同样也因为变化而死亡消失。在漫长的时间刻度中，变化是一种福祉，造就了如今的你我，但如果将时间的刻度尺定格在一生，那么变化带来的可能是肿瘤、癌症，甚至是死亡。

突变从何而来，何时发生？人的一生是否可以免于突变的侵袭？是否所有的突变都是非善即恶？某些突变里是否暗含死亡的讯息？

（来源：Science Photo Library）

为了解开这层层谜团，近日，由美国哈佛大学-麻省理工学院 Broad 研究院（Broad Institute of MIT and Harvard）Gad Getz 教授带领的研究团队，通过对来自 GTEx 项目 6700 个样本的 RNA 测序信息进行分析，发现体细胞突变广泛存在于个体中。其中多达95%的个体至少有一处组织存在体细胞突变， 33%的个体甚至携带有癌症相关突变！

看似健康无恙的器官组织，却处处暗藏杀机。此次研究的样本来自约 500 个个体的 29 个不同健康组织，这也是迄今为止规模最大的同类型研究。研究同时发现，与环境交互较多、增殖速率较快的皮肤、食道、肺脏更容易产生体细胞突变。

从同一个细胞而来，本来应该拥有完全相同的遗传信息，但最后却都有了各自的模样。

“我们现在意识到人体其实是嵌合体，我们身体中的大量细胞本身就携带癌症突变”，英国维康桑格研究所的遗传学家 Iñigo Martincorena 对此表示，“这些突变是癌症的种子。” 而这可能也是遗传漂变的原因之一，研究论文发表在近期的 Science 杂志上。

平静下的暗流涌动

从一颗受精卵，成长发育成为一个完整个体，生命的每时每刻都伴随着遗传信息的复制，与细胞的增殖、分裂。生命“程序”的运行堪称精准，但绝非万无一失。

这些错误有的来自于细胞分裂的过程中，有的则是因为环境因素诱导的突变。突变逐渐积累，最终形成具有遗传学差异的组织嵌合体。

在以往的研究中，研究者通常对特定组织或细胞的基因组进行 DNA 测序，而在此项研究中，研究团队另辟蹊径。在行使生命功能时，细胞以 DNA 作为模板，转录并剪切成为成熟的 RNA 序列，因此，DNA 的突变可能会反映在 RNA 中。

图丨 体细胞突变广泛存在于健康组织中 （来源：Science）

因此，Gad Getz 教授带领团队对 GTEx（Genotype-Tissue Expression）项目中的 RNA 测序数据进行分析，通过 RNA-Mutect 工具降低假阳性，识别突变，找到癌症发生的蛛丝马迹。GTEx 项目中收集有大量不同类型正常健康组织的数据，样本捐献者均死于癌症以外的其它原因。

通过对来自近 500 个个体、29 种健康组织细胞的 6700 个样品数据分析发现，遗传嵌合现象广泛存在于健康组织中，95%的个体至少一处组织存在突变。相比之下，与外部环境接触更多的皮肤、食道、肺部均存在较高的突变可能，而年龄、细胞增殖速率同样与体细胞突变水平存在正相关关系。

癌症的种子

同时，分析发现，33% 的个体都携带至少一种癌症相关突变，其中皮肤、食道、肾上腺等组织尤其突出。而 TP53与 NOTCH1 则是出现频率最高的癌症相关基因，这一结果与之前的相关研究一致。

而暴露于阳光的皮肤、食道、肺恰恰也是与外界环境存在最多交互的器官之一，“外敌”当前，它们首当其冲，承担更多的突变负担也可以理解。

（来源：lightsource/Depositphotos）

皮肤，作为身体的第一道屏障，无时无刻不在与各种诱变剂“亲密接触”，而其中最直接的一种就是紫外线。皮肤癌，作为最常见的癌症，占全球癌症总数的 40% 左右。常见的 3 种为基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤，超过 9 成的皮肤癌案例是由于暴露于太阳光紫外线。

病从口入是一句老话，但从现代医学的角度看也不无道理。与食物接触，同时也有更快的细胞更迭，每一次增殖和分裂，都增加了突变的可能。

食道癌，顾名思义，即为发生在食道的癌症，以鳞状细胞癌与腺癌最为常见。其中鳞状细胞癌的主要诱因为饮酒、吸烟、热饮、嚼槟榔等不良饮食习惯，多盛行于发展中国家；而腺癌则多由于吸烟、肥胖及胃食道逆流所引起，多发生于发达国家。

2012 年，食管癌在全球癌症发生率中位列第八，每年约有 40 万人因此死亡，且死亡人数逐年攀升。根据世界卫生组织的数据，食管癌的发生率在各国间有巨大差异，全球有一半的患者都集中在中国。

（来源：kon Images/Science Source）

肺，同样是一种备受侵袭的器官，最常见的原发性恶性肿瘤属于上皮癌，可粗分为小细胞癌（SCLC）和非小细胞癌（NSCLC）。85% 肺癌患者患病的原因为长期吸烟，2012 年，全球约 160 万人因此死亡。

正常细胞也会释放“烟雾弹”

但事实上，并非是每种突变都会导致癌症或者死亡，甚至可以说，大多数的体细胞突变都无关痛痒。

“我们现在能看到的是一些最早期的癌前改变，这些改变后续会积累更多突变。”加拿大不列颠哥伦比亚癌症研究所的癌症基因组学研究人员 Erin Pleasance 说，“最终，其中的一小部分突变可能会发展为癌症。”

而这又为区分癌症“真凶”增加了难度，实际上，正常细胞同样会释放癌症相关突变的 DNA 片段进入血液中，这将会使通过液体活检进行的癌症早筛变得更加艰难。

液体活检，是指通过非侵入式的生物样本及时获得肿瘤细胞或组织生物信息的技术，其中样品来源包括尿液、唾液、血液等，利用高通量测序技术，获取目的内容的基因组信息。目前四种主要肿瘤来源的生物标志物分别是循环肿瘤细胞（cycle tumor cell , CTC）、循环肿瘤 DNA（cycle tumor DNA , ctDNA）、外泌体和循环 RNA。

2015 年，液体活检中的血液检测技术被《麻省理工科技评论》评选为年度“10 大突破性技术”之一。2017 年，该技术入选世界经济论坛“2017 年度全球十大新兴技术榜单”。

图丨液体活检示意图 （来源：inivata）

正常的体细胞突变体同样会释放癌症相关突变的 DNA 片段进入血液中，而这无异于是烟雾弹。

美国约翰·霍普金斯医学院的应用数学家 Cristian Tomasetti 说，研究人员现在需要找到方法来区分哪些细胞会变成肿瘤，哪些是“正常”细胞。这对于提高癌症早期筛查具有至关重要的作用。

鱼龙混杂，作为具有不同基因组的嵌合体，这将成为一种新的认知常态。

值得一提的是，由于本次研究的对象为 RNA 而非 DNA，因此并非所有的 DNA 突变都会在 RNA 序列中表现出来。而且，GTEx 项目所用样本相对较大，具有独特基因组的小型细胞簇的 DNA 特征可能会被数量更大的其他细胞所掩盖。

肿瘤与癌症的产生并非一朝一夕，因而相比于治疗，防患于未然，扼杀于萌芽之中永远是更优解。尽管目前的检测手段并非那么精确，但定期检查，仍旧是性价比最高的健康投资。