2019年诺奖揭秘血与氧关系，抗击肿瘤和癌症

　　来源：量子位

　　2019年诺贝尔奖，今天开始一一揭晓。

　　刚刚，率先颁出的是生理学\医学奖，旨在表彰年内在生理学\医学领域对人类贡献最大的科学家。

　　获奖者：Gregg L。 Semenz（美国约翰霍普金斯大学）、Sir Peter J。 Ratcliffe（英国牛津大学）、William G。 Kaelin，Jr。（美国哈佛大学）。

　　获奖原因：他们发现了细胞如何感知和适应氧气供应。

　　具体详情传送如下。

　　新晋诺奖得主是谁？

　　格雷格·塞门扎（Gregg L。 Semenza），约翰霍普金斯大学教授。

　　主攻方向是儿科、放射肿瘤学、生物化学、医学和肿瘤学。

　　塞门扎因HIF-1蛋白的发现而闻名，他的Google Scholar引用数接近14万。

　　塞门扎1956年出生在著名的纽约皇后区，本科在哈佛大学学习遗传学，之后去了宾夕法尼亚大学读博，博士毕业后到约翰霍普金斯大学做博士后，之后成为了该校的教授。

　　2008年，塞门扎成为了美国国家科学院院士。

　　彼得·拉特克利夫（Sir Peter J。 Ratcliffe），英国牛津大学教授。

　　彼得·约翰·拉特克利夫爵士。

　　生于1954年5月14日。现年65岁。英国牛津大学教授，自2004年以来一直担任牛津大学 Nuffield临床医学系主任。主要研究低氧状态下细胞的反应。

　　2014年还因提供临床医学服务而获得英国年度荣誉骑士勋章。

　　彼得·约翰·拉特克利夫爵士先求学于剑桥大学，1978年毕业后开始在牛津大学展开低氧方面研究。

　　彼得·约翰·拉特克利夫爵士并先后累计获18个重要国际和行业奖项。

　　威廉·凯林（William G。 Kaelin），美国癌症学家、哈佛医学院教授。

　　凯林出生于1957年，他本科去了杜克大学读化学，之后的1982年在杜克大学读完了医学博士，博士毕业十年后就有了自己名下的实验室，该实验室主要研究肿瘤抑制蛋白的功能。

　　2010年，凯林成为了美国国家科学院院士。

　　此外，本次获得诺奖的三人组之前也是获奖频频。

　　2010年，三位曾一起获得了“加拿大版小诺贝尔奖”盖尔德纳国际奖，基本上拿到这个奖的科学家有四分之一之后都会获得诺贝尔生理学或医学奖。

　　六年之后，三位科学家也一同获得了医学界的最高荣誉之一、“美国诺贝尔奖”拉斯科基础医学研究奖。

　　因何获奖？

　　如何理解“细胞如何感知和适应氧气供应”？

　　诺贝尔奖官方说，今年的诺贝尔奖获得者揭示了生命中最重要的适应过程之一的机制。

　　他们为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。

　　而且他们的发现也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。

　　该发现背后的具体原理，诺奖官网也发出了新闻稿，中文版翻译如下：

　　找到调控基因

　　众所周知，包括人类在内，绝大多数的动物离不开氧气。但我们对于氧气的需求，却又必须达到一个微妙的平衡。

　　缺乏氧气，我们会窒息而死；氧气过多，我们又会中毒。

　　为此，生物也演化出了诸多精妙的机制，来控制氧气的平衡。譬如对于深埋于组织深处的细胞来说，红细胞能为它们送上氧气。

　　而一旦氧气含量过低，机体就会促进红细胞的生成，保持氧气的浓度在合理的范围内。

　　在上世纪90年代，Ratcliffe教授和Semenza教授想要理解这一现象背后的机制。

　　他们发现，一段特殊的DNA序列看似和缺氧引起的基因激活有关。如果把这段DNA序列安插在其他基因附近，那么在低氧的环境下，这些基因也能被诱导激活。

　　也就是说，这段DNA序列其实起到了低氧环境下的调控作用。后续研究也表明，一旦这段序列出现突变，生物体就对低氧环境无所适从。

　　后续研究发现，这段序列在细胞内调控了一种叫做HIF-1的蛋白质，而这种蛋白由HIF-1α与HIF-1β组合而成。

　　在缺氧的环境下，HIF-1能够结合并激活许多哺乳动物细胞内的特定基因。有趣的是，这些基因都不负责生产促红细胞生成素。这些结果表明，缺氧引起的红细胞生成，背后有着更为复杂的原因。

　　而在人们后续阐明的调控通路中，HIF-1扮演了核心的地位，调控了包括VEGF（能促进血管生成）的诸多关键基因。

　　降解HIF-1蛋白

　　作为一种关键的调控蛋白，在缺氧环境下，HIF-1会启动基因表达。而在富氧环境中，这一蛋白又会被降解。这背后有着怎样的机制呢？谁也没有想到，答案竟然藏在一个看似完全无关的方向上。

　　让我们把话题转向Kaelin教授。当时他正在研究一种叫做希佩尔-林道综合征（VHL disease）的癌症综合征。他发现在典型的VHL肿瘤里，经常会有异常形成的新生血管。

　　此外，他也发现了较多的VEGF与促红细胞生成素。因此他自然而然地想到，缺氧通路是否在这种疾病里有着某种作用。

　　1996年，对于患者细胞的分析表明，一些原本应当在富氧环境下消失的基因，却意外地有着大量表达。而添加具有正常功能的VHL蛋白，则能逆转这一现象。

　　进一步的研究表明，VHL蛋白的特殊能力，来源于与之结合的一些特定蛋白，这包括了某种泛素连接酶。在这种酶的作用下，不被细胞所需要的蛋白会被打上“丢弃”的标记，并被送往蛋白酶体中降解。

　　有趣的是，人们马上发现在富氧环境下，HIF-1的组成部分HIF-1α，正是通过这一途径被降解。1999年，Ratcliffe教授团队又发现，HIF-1α的降解需要VHL蛋白参与。Kaelin教授也随之证明，VHL与HIF-1α会直接结合。

　　再后来，诸多研究人员逐渐还原了整个过程——原来在富氧的环境下，VHL会结合HIF-1α，并指导后者的泛素化降解。

　　精妙的调控

　　为啥HIF-1α只会在富氧环境下被降解呢？

　　研究人员对HIF-1α与VHL的结合区域做了进一步的分析，并发现倘若移除一个脯氨酸，就会抑制其泛素化。这正是HIF-1α的调控关键！

　　在富氧环境下，氧原子会和脯氨酸的一个氢原子结合，形成羟基。而这一步反应需要脯氨酰羟化酶的参与。

　　由于这步反应需要氧原子的参与，我们很容易理解，为何HIF-1α不会在缺氧环境下被降解。

　　揭示生物氧气感知通路，不仅在基础科学上有其价值，还有望带来创新的疗法。比如倘若能通过调控HIF-1通路，促进红细胞的生成，就有望治疗贫血。而干扰HIF-1的降解，则能促进血管生成，治疗循环不良。

　　另一方面，由于肿瘤的生成离不开新生血管，如果我们能降解HIF-1α或相关蛋白（如HIF-2α），就有望对抗恶性肿瘤。

　　目前，已有类似的疗法进入了早期临床试验阶段。

　　总结来说，这三名科学家的发现在基础研究和临床应用上，都有着重要价值。

　　对于生物感知氧气通路的精妙揭示，更是彰显了人类在挑战未知上的智慧。我们再次祝贺这三名科学家。能够获得诺贝尔生理学或医学奖，是对他们所做成就的最佳认可！

　　今年其他热门技术？

　　去年诺奖生理学\医学奖项颁给了癌症免疫治疗领域的两位科学家。

　　而今年开奖前，最热门的当属基因编辑技术。

　　比如美国冷泉港实验室（CSHL）教授Jason Sheltzer就认为，今年是时候让基因编辑技术得奖了，获奖者应该包括美国加州大学伯克利分校的化学和分子生物学与细胞生物学教授杜德纳（Jennifer A。Doudna）。

　　杜德纳是新型基因组编辑技术Crispr-Cas 9的发明人之一。她曾以通讯作者的身份撰文要求在世界范围内禁止使用该技术，给科学家、伦理学家和公众以时间，充分理解围绕这个科学突破的问题。

　　而汤森路透“引文桂冠奖”首席分析师大卫·彭德尔伯里（David Pendlebury），则在之前预测支持荷兰乌得勒支大学分子遗传学教授克里夫（Hans Clevers）获奖，因为其对于Wnt信号通路的研究发现。

　　大卫·彭德尔伯里自2002年以来就成功预测了多名诺奖得主，他主要通过分析科学家所写论文被引用的情况来做预测。

　　OMT：诺贝尔奖小科普

　　诺贝尔奖以瑞典著名化学家、硝化甘油炸药发明人阿尔弗雷德•贝恩哈德•诺贝尔（1833-1896）的名字命名。

　　他于1895年立下遗嘱，用巨额遗产设立奖励基金，把利息分成五份，每年颁给在物理学，化学，生理学或医学，文学，及和平领域对世界有重大贡献的人士。

　　1901年五个奖项首次颁奖，1968年又增设诺贝尔经济学奖，并于次年首次颁发。

　　百年间，诺贝尔基金会用这笔遗产投资所得利益支撑着诺贝尔奖的运作。评选委员会在每年10月宣布获奖者，然后于12月10日诺贝尔忌日举行颁奖仪式。

　　截至2017年，诺奖评选委员会共发出六大奖项585个，获奖人次达923次。

　　在这之中，生理学或医学奖得主最多，有214人次，每五个诺奖得主中就有一个获生理学或医学奖。

　　诺奖奖金

　　1901年首次颁发诺贝尔奖时，每项获奖者能获得150782瑞典克朗，按诺贝尔的遗嘱中所愿，是“一个教授20年的工资”。

　　但此后，奖金数额不断波动，奖金也没有逃过通货膨胀的影响，其价值一度下降到原奖金价值的30%。

　　直到1991年，奖金金额飚升至600万瑞典克朗，才与1901年的奖金价值相当。

　　此后十年奖金金额连年上升。2001年涨至1000万瑞典克朗，相当于初始奖金价值的144%。

　　然而，由于诺奖基金会投资收益不佳，2012年奖金缩水至800万瑞典克朗，此金额保持到2016年。

　　2017年，奖金回升到900万瑞典克朗，相当于原始奖金价值的107%。

　　根据最新汇率，100瑞典克朗，相当于78元人民币。

　　2012年获得诺贝尔文学奖的中国籍作家莫言，当时奖金折合人民币是750万元。

　　当然，诺贝尔奖的意义，奖金只是一种额外奖赏。

　　获得此奖，无论何领域，都会被永久载入人类发展史册。

　　让我们期待接下来的奖项揭晓。