从小鼠到人类：父母的情感创伤会影响后代健康吗？

　　新浪科技讯 北京时间9月27日消息，据国外媒体报道，在巴基斯坦的SOS儿童村孤儿院，孩子们的生活从一开始就很艰难，许多孩子失去了父亲，在保守的巴基斯坦社会，这实际上也意味着失去母亲：贫困的寡妇往往难以找到足够的工作来养家糊口，可能不得不放弃孩子。位于坦木尔坦、拉合尔和伊斯兰堡的孤儿院为孩子们提供了庇护所和医疗服务，并把他们送到当地学校，试图提供“尽可能最好的支持”，但尽管如此，这些孩子仍然表现出了与创伤后应激障碍（PTSD）类似的症状，包括焦虑和抑郁。

　　研究人员试图了解与父母分离带来的情感创伤引发儿童出现微妙生物变化的可能性，这种变化持续之久，以至于孩子们甚至可能把它们传给自己的后代。

　　也许这个想法在20年前会被嘲笑，但是今天，个人的经历可能会改变其子孙后代的细胞和行为的假设已经被广泛接受。在动物中，暴露于压力、寒冷或高脂肪饮食中已被证明会在后代中引发代谢变化，而对暴露在创伤条件下的人类（包括大屠杀幸存者的后代）进行的小规模研究表明，他们的孩子在生理和健康方面发生了微妙的变化。

　　这种变化的影响是深远的。如果我们的经历会对孩子或孩子的孩子产生影响，那么这将是一个反对从吸烟到分裂家庭的移民政策等事情的强有力论据。仔细想想，这真的很可怕。如果你的祖母和祖父所接触到的东西会改变你患病的风险，那么我们今天所做的那些我们以为已被抹去的事情或许就会影响我们的曾曾孙辈。

　　创伤与表观遗传

　　动物研究表明，表观基因组的变化可以多代遗传。表观基因组是一系列影响基因表达方式的生物因子，如果创伤能够引发人类的表观遗传变化，那么这种变化就可以作为生物标志物，识别出那些面临更大精神疾病或其他健康问题风险的个体，并作为可能逆转这种影响的干预措施的目标。

　　但是，要证明情感创伤（与身体压力不同）可以遗传给后代并不容易。难点在于，如何分辨出哪些是通过社交传承的，哪些不是，这对人类而言还没有定论。

　　该领域的一些知名人士也担心，这种观点可能会产生危险的后果。纽约西奈山伊坎医学院的雷切尔·耶胡达对40名大屠杀幸存者的孩子进行了研究，发现他们的应激激素皮质醇的基线水平较低，而且存在独特的DNA甲基化模式，这是一种表观遗传标记，不过，她在去年的一篇论文中表示，现在就下结论说创伤导致了可遗传的变化还“为时过早”，并且认为媒体的大肆报道可能会引起误导，让人误以为一代人遭受的创伤会永久性地传递给后代。人们对最初的研究结果有很多过度解读，而公众对表观遗传学的看法可能永远无法得到证实。

　　目前苏黎世大学实验室的研究人员正在收集巴基斯坦孤儿以及那些与父母住在一起的同学的血液和唾液样本，希望了解失去亲人和被迫分离的创伤是否会在细胞水平上留下可识别的痕迹，为了证实这种跨代遗传，必须对这些孤儿进行多年的研究，直到他们拥有自己的孩子。

　　并非所有遗传特征都植根于DNA。这一观点可以追溯到半个多世纪以前，早期研究的结果来自玉米，在玉米中，具有相同DNA的植株具有不同的特征，比如能持续数百代的玉米粒颜色，这项研究最初备受争议，因为遗传学家将其视为拉马克学说而非达尔文主义思想的复苏。

　　然而，许多生物实验表明，表观遗传是真实存在的。在像秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）这样的简单生物中，研究人员发现，基因一旦通过改变它们产生的RNA而关闭，就会在80代或更久的时间里保持沉默。一些例子甚至更引人注目：当水蚤暴露在捕食者的气味下之后，它们的后代就会长出尖尖的、带甲的头部。在小鼠身上，当亲代小鼠的饮食改变、处于低温或毒素环境中时，其后代的行为会发生变化，体重也会增加。

　　人类的流行病学研究也揭示了类似的模式。其中一个最著名的例子是荷兰的冬季饥荒。在二战结束后的几个月里，饥荒席卷了荷兰。在粮食短缺期间怀孕的妇女，她们的孩子比刚刚出生的同龄人更早去世，而且患肥胖症、糖尿病和精神分裂症的几率更高。对其他群体的研究表明，早年挨饿的父母，其孩子——甚至是在子宫里——患心脏病的几率更高。一项历史记录显示，如果参加过美国内战的士兵曾在战俘中度过一段时间，他们的儿子会比其他退伍军人的儿子更早去世（研究人员排除了社会经济地位和产妇健康等因素）。

　　不过，对人类的研究面临显而易见的反对：创伤可能是通过父母教养而不是表观遗传学传递的。例如，战俘经历可能会让这些退伍军人成为贫穷的父亲，从而损害他们儿子的生命。与童年挨饿或在大屠杀中幸存的父母一起长大的心理影响，本身就足以塑造一个孩子的行为。要回答这个问题，就需要用上小鼠模型了。

　　小鼠干预实验

　　科研人员从2001年开始设计一项小鼠干预实验，可以重现童年创伤的某些方面，以不可预测的时间间隔把小鼠母亲和它们的幼崽分开，并通过把母鼠关在管子里，或者使它们掉到水里的方式来进一步扰乱养育过程。这两种处理对小鼠来说都是有压力的经历。当母鼠回到笼子里和幼崽在一起的时候，它们会发狂，心烦意乱，并经常忽略幼崽，这就加重了幼崽的分离压力。

　　让小鼠受苦是有目的的，正在对它们应用一种受人类情况启发的范式，这么做是为了更好地了解儿童健康。

　　不出所料，压力大的母鼠的幼崽成年后表现出了行为变化。但令人惊讶的是，这种行为变化在后代的后代身上依然存在。起初，这可能是幼鼠自身行为的结果：受过创伤的幼鼠长大后可能是糟糕的父母，复制了它们在童年经历的忽视，因此，它们可能只是在传递一种行为遗产，这种持久的心理效应或许可以解释人类的类似现象。

　　为了排除这种可能性，科研人员只对雄性小鼠进行研究，用受过创伤的公鼠培育出没有受过创伤的“天真”雌鼠，然后把公鼠从母鼠的笼子里移走，这样它们的行为就不会影响到后代。断奶后，将小鼠分成不同的小组饲养，以防止幼崽互相强化行为。

　　实验室重复了这个过程进行了六代。研究人员发现，压力大的公鼠的后代表现出更多的冒险行为，比如探索悬挂在地面上的平台暴露区域。当掉入水中时，它们“放弃”了，并且比对照组的小鼠更早停止游泳，这是抑郁行为的一个指标。

　　与sncRNAs有关？

　　科学家采集了小鼠血液、肝脏、乳汁、微生物和组织的样本，将作为保存在零下80摄氏度的档案，可以提供超过10年的数据。

　　创伤的生物标记或许就隐藏在这些数据和样本里，等待被发现。早期的许多哺乳动物表观遗传学研究都集中在DNA甲基化上，即用甲基基团“标记”DNA，使基因关闭，但这些变化似乎不太可能直接遗传：在哺乳动物中，当卵子和精子结合在一起形成胚胎时，甲基化基本就会消失。

　　其他研究者仍然认为甲基化可能发挥着某些作用，但他们也将注意力集中在小型非编码RNAs（sncRNAs）上。这是一类信息丰富的微小分子。大多数RNA从DNA中复制，然后作为信使指示细胞的核糖体产生特定的蛋白质。但是，细胞也含有不产生蛋白质的短链RNA，这些非编码RNA会“背着”信使RNA，干扰或放大它们的功能，从而导致某些蛋白质产生得更多或更少。

　　压力可能会影响sncRNAs及其引起的许多其他生化改变，从皮质醇等激素水平升高到炎症。研究人员关注的焦点是精子中的sncRNAs，新形成的精子在逐渐成熟的几周内，sncRNAs可能特别容易受到压力的影响。后来，当精子和卵子结合在一起时，改变了的sncRNAs可以在发育的最初阶段修改蛋白质的产生，其影响会波及随后数百万个细胞分裂。当这些细胞成为受精卵时，就会产生大量的信号，如果父亲携带的小型非编码RNA对母亲的RNA有影响，就能改变胚胎发育的轨迹。

　　发现的证据表明，创伤可以影响精子中的sncRNAs，而且这种影响可能会传递给后代。当小鼠处于青春期时，研究者用狐狸的气味、声音和明亮的灯光等让老鼠在感到压力，然后对它们的精子和后代中的sncRNAs进行检查。研究发现了9种sncRNAs的差异，包括一种调节SIRT1的sncRNA。SIRT1是一种影响新陈代谢和细胞生长的基因。

　　研究人员随后还合成了具有类似变化的RNA分子，并将它们注射到早期胚胎中。当这些胚胎发育为成体时，它们携带着与精子类似的RNA变化，第二代小鼠在经历了一段时间的压力后，体内的皮质酮水平也较低，皮质酮相当于小鼠体内的皮质醇，如果进行了同样的RNA改变，就会产生具有相同表型的后代。

　　性小鼠在幼年受到创伤时，也出现了类似的RNA变化。它们具有更高水平的特异性sncRNAs，包括在应激反应中发挥重要作用的miR-375，这些分子的变化解释了所记录的一些遗传行为特征。在一项实验中，研究人员将受创伤的雄性小鼠精子的RNA注入未受创伤的亲代小鼠的受精卵中，并在实验小鼠身上发现了同样的行为变化。

　　尽管在小鼠实验中，可以确定RNA的改变是导致行为和生理改变的原因，但其他一切都难以理清，尤其是在人类身上。在过去的5年里，这个领域取得了长足的进步，但我们仍不知道人类身上发生了什么，因为没有一个可控的环境。

　　从小鼠到人类

　　研究人员已经掌握了小鼠的数据，也一直在寻找人类身上类似的表观遗传变化。通过分析了荷兰士兵的血样，这些血样是在2005年到2008年部署到阿富汗之前和之后收集的，研究人员正在与法国尼斯的临床医生合作，分析2015年恐怖袭击幸存者的血液样本。

　　其他研究人员在士兵血液中发现了sncRNAs的变化。例如，2017年，荷兰研究人员发现，在数十个sncRNAs组别中，暴露于战斗创伤的士兵显示出可识别的差异，其中一些与PTSD相关。但是曼苏伊没有在小鼠身上发现同样的RNA变化。这可能是因为士兵们的样本来自多年前，或者仅仅是因为小鼠和人有很大差异，显示出小鼠模型的局限性。不过这或许只意味着表观遗传变化对创伤的类型和发生时间十分敏感。小鼠永远不可能完美地复制人类的痛苦，研究的“最佳方法”是“选择一群经历过与我们的模型尽可能相似情况的人”。

　　这就是研究巴基斯坦孤儿的原因所在。孩子们早年的情感创伤可能与实验室里的小鼠有一些相似之处，包括无法预测的与母亲的分离。

　　初期结果令人振奋。在上个月上传到bioRxiv的一份预印本研究报告中，记录了孤儿血液和唾液中脂肪酸水平的变化，这些变化模拟了受创伤小鼠的变化——以及类似的sncRNAs改变，类似生物标志物的存在“表明小鼠和儿童经历创伤后，可能存在着类似的通路”。

　　波士顿塔夫茨大学的生物学家拉里·菲格（Larry Feig）也做了类似的尝试。他们发现，小鼠精子中特定sncRNAs组别的水平发生改变之后，它们的后代比没有压力的父母的后代更焦虑，更不爱交际。菲格还与一家精子库合作，在人类精子中寻找相同的sncRNAs。他还要求捐赠者填写“不良童年经历”问卷，内容是有关虐待或功能障碍的家族史。男性的ACE分数越高，他们的精子sncRNAs谱就越有可能与小鼠身上看到的相匹配。

　　然而，这项研究并没有说服所有人。另一些遗传学家一直直言不讳地批评与创伤有关的表观遗传证据，认为样本规模较小，而且过度依赖流行病学研究。“小鼠模型是最好的选择”，但即使是在小鼠身上，也没有看到确切的实验结果。

　　2016年发表的证据表明，在丰富环境中长大的受创伤的小鼠并没有把创伤的症状传递给后代。有限的数据表明，生活体验既能在分子水平上治愈创伤，但也能导致伤害。在适当的时候，环境的丰富最终可以帮助纠正一些由创伤引起的改变。

　　研究人员指出，这项研究和其他一些研究都表明表观遗传变化是可逆的，有可能改变围绕这一主题的宿命论叙事。表观遗传变化可能会对环境做出反应，意味着负面的环境影响可能是可逆的。（任天）